肠道菌群影响全身 

 身体周刊记者许珈   发表于2016-03-19 04:22

便便治病 

 身体周刊记者 许珈   发表于2016-03-19 04:26

　　近日，上海市儿童医院官方微信发布了一则招募志愿者捐献“便便”的公告，希望志愿者能定期捐献新鲜粪便，其中的肠道微生物有可能用于儿童的肠道微生物移植治疗。肠道微生物移植用于治疗疾病，在国外已经相当普遍。在国内，以此方法治疗婴幼儿方面仍是新领域。

封面绘图 蒋立冬

　　孩子拉肚子，可能是肠道菌群失调。 华盖 图

　　志愿者捐献的便便不能直接使用，还要经过菌群提取。   华盖 图

　　捐血、捐精、捐卵，这些都不是稀罕事，但提起“捐粪便”，多少有些搞笑。然而，粪便确实可以治病，这是一个严肃的医学课题。

　　近日，上海市儿童医院官方微信发布了一则招募志愿者捐献“便便”的公告，希望志愿者能定期捐献新鲜粪便，其中的肠道微生物有可能用于儿童的肠道微生物移植治疗。

　　所谓肠道微生物移植（fecal microbiota transplantation，FMT），是指通过移植健康人群粪便至患者体内，迅速纠正肠道菌群失调状态，恢复肠道功能。随着研究深入，FMT应用的疾病类型不再仅限于肠道疾病。

　　“除难治性或复发性艰难梭菌感染外，文献报道中还涉及炎症性肠病、肠易激综合征、代谢综合征、神经发育障碍、自身免疫性疾病及过敏性疾病等多种疾病。”上海市儿童医院消化科主任医师张婷表示，肠道微生物移植有望用于更多疾病治疗。

招募便便志愿者

　　一个健康人的肠道内存在1000-1150种细菌，总数达到100万亿，是人体细胞数量的10倍，其基因数是我们基因的150倍，被称为人体的第八大器官。研究证实肠道微生态紊乱与多种肠道和肠道外疾病密切相关。

　　而肠道微生物移植用于治疗疾病，在国外已经相当普遍。张婷表示，在国内，以此方法治疗成年人的一些疾病也越来越多，但在婴幼儿方面仍是新领域。儿童医院在2013年11月成果实施了中国第一例儿童肠道微生物移植，至今已经做了近30例儿童病例，主要疾病包括：重症或复发性艰难梭菌感染，慢性难治性腹泻，难治性炎症性肠病等。也是从那时开始，受同行的影响，张婷有了组建“粪菌库”的念头。

　　在近日上海市儿童医院的“便便邀请函”中，院方表示，希望招募身体健康，便便规律（1-2天/次、便便性状正常），年龄在18-40岁之间，有博爱之心、有奉献精神的肠道微生物捐献志愿者。

　　有志加入者，需要抽取外周静脉血6-8mL，免费做肝功能检查、甲/乙/丙肝抗体、HIV-1/HIV-2抗体、CMV抗体和梅毒筛查；还需要志愿者的新鲜便便（50g）做粪便虫卵和寄生虫检测、粪便培养、艰难梭菌毒素等检测。

　　经过检查合格者，可自愿捐献，儿童医院将发放便便收集容器，志愿者在接下来的一个月内将新鲜便便（10-15次）在2小时内送至上海市儿童医院消化科。

　　上海儿童医院表示，捐献是无偿的，志愿者不会因捐献便便而获得酬劳，但院方将在志愿者完成一周期捐献后给予一次性200元交通补贴。志愿者的肠道微生物将保存在上海市儿童医院肠道菌群库中，用于有需要的儿童肠道微生物移植治疗。

　　其实肠道菌群库并非上海首创，早在几年前，美国就成立了一家“粪便银行”，这是一家非营利独立运营的机构，目的为协助医生取得粪便移植物，帮助治疗肠感染病患。捐赠者还能获得薪酬。

　　另外，近日荷兰首家“粪便银行”正式开业，与美国不同的是，荷兰的便便捐赠者是没有酬劳的，捐赠者保持匿名。

　　莱顿大学微生物学教授库吉柏表示，开设“便便银行”以搜集、储存，以及分配粪便，协助院方取得粪便移植物，是治疗长期肠感染病患的唯一办法。当然，粪便并不是你想捐就能捐，以美国为例，过去曾有上千人表达捐献意愿，但通过检测的只有4%。

菌群提取和移植

　　在上海儿童医疗发出“便便志愿者”招募之后，袁一文成为最早加入的志愿者之一。她并非患儿家长，也没有特别的人生经历。自嘲是大龄未婚女青年的袁一文坦言，她只是想献爱心。

　　“并没有什么特别的理由，工作地点离儿童医院很近，捐献很方便。”身为从事生命科学研究的工作者，在袁一文看来，“捐便便”即便不能治疗病人，但能为新研究做出一点贡献，也很值得。

　　不过，她也坦言，让志愿者比较为难的是时间。虽然一周只需要捐献两次，但每次都需要将新鲜的粪便在两小时内送到医院，对于距离医院比较远的志愿者而言，就略显困难。

　　新鲜出炉的便便送到医院后，并不是直接保存，而是要通过稀释和筛选，分离粪便里的食物残渣，保留有用的肠道菌群，之后再保存到低温冰箱中。等到哪天有患者需要，才拿出来解冻使用。那么，这些便便“精华”能保存多久，又会不会遭遇气味等一些尴尬？

　　有关移植的具体操作，张婷介绍，在做移植前要做很多准备。首先，受者在移植前需要终止运用抗生素一到三天，并给予必要的肠道准备。粪便处理时使用手套、一次性手术衣、口罩、护目镜。将至少50克捐赠的粪便和200毫升无菌生理盐水在收集罐内混合，使用搅拌器直到混合物变成黏稠均匀的液体，将滤过后的混悬液转移到60毫升的滴管内。最后一步就是将混悬液移植到受者体内。

　　移植有很多方法，儿童较常用的一种是鼻空肠置管，另一种是做保留灌肠。以鼻空肠置管移植为例，需要在胃镜下或盲插放置空肠管，将制备好的粪菌混悬液灌入空肠管。受者术后可恢复活动，并且正常饮食。通常建议需要粪菌移植混悬液保留在肠道内2-4小时。考虑到孩子很难躺在床上不动，因此在临床上，一般给孩子、尤其是低年龄的孩子做移植时，会选择做鼻空肠置镜，术后可以尽快恢复活动。

治疗艰难梭菌感染

　　现代医疗已有多种药物治疗肠道疾病，为何又需要肠道微生物移植？救治患儿多年，张婷深知，有些孩子肚子不舒服，恰恰与药物有关。

　　3岁的童童（化名）刚来儿童医院时只有11.6公斤，瘦得皮包骨头、连肌肉都已经萎缩。明明是活蹦乱跳的年纪，却连站立都成问题。来儿童医院就医之前，童童的爸妈曾带着孩子奔波于上海各大医院，可用了很多方法，吃了很多药，孩子依旧一天比一天瘦，唯独肚子越来越胀。

　　张婷刚接诊的时候，就告诉父母除了感染等诊断外还需排除肿瘤。话音刚落，童童的妈妈就泪流不止。做了一系列检查之后，排除了这个最不希望的情况，但问题又来了：既然不是肿瘤，又是什么原因？

　　通常，孩子拉肚子，治疗中就常常会用到抗生素。但有一种情况，可能会出现抗生素越用越糟的局面，那就是艰难梭菌感染。“艰难梭菌感染和抗生素的使用有很明确的关联性，但临床发现，孩子感染了艰难梭菌，并不见得是因为使用了抗生素。这个问题很复杂，而国内对于艰难梭菌感染的重视程度尚不够。”张婷说。此时，孩子是停抗生素，还是不停抗生素，需要医生做专业判断。

　　童童在做了一系列检查之后，张婷团队认为艰难梭菌感染可能性较大，建议使用肠道微生物移植治疗。第一次肠道微生物移植之后，童童的水样便就变稠了。在情况稍微好转一点时，医院给童童增加了营养，让他的身体机能可以逐渐恢复起来。之后，又做了一次肠道微生物移植，便逐渐恢复了。

　　由于童童此前消耗太过严重，虽然大便恢复正常，精神状态也一天比一天好，但出院时依旧消瘦，还不能独立站立。而现在，童童已经基本康复了。张婷打开手机，翻出一张童童出院时站在病房里拍的照片，又从微信里翻出了童童过年时给她拜年的照片。四个多月的时间，一个原本皮包骨头的男孩，又重新变回了肉嘟嘟的小圆脸。

　　童童出院回家之后，他的父母还经常和张婷有联系。因为接受肠道微生物移植治疗后的三到六个月里，孩子依旧需要尽量避免使用抗生素。比如感冒、发烧时，怎么用抗生素，哪些抗生素可以用，哪些不能用，还是有很多讲究。如果在菌群还不够稳定时使用了抗生素，很可能会让治疗功亏一篑。

　　值得一提的是，童童做的治疗，用的就是志愿者提供的菌群。虽然研究表明，用直系亲属的菌群移植，效果会更好，但有些患者的家属可能并不符合捐献的标准。童童的妈妈本身人也很瘦，排便不规律，有时也有水样便的情况，爸爸同样不符合标准。这种时候，志愿者提供的粪菌就能派上用场。

　　“我们建立这个粪菌库，也不单单只是本院用，如果以后别的医院需要，我们也可以给他们用。”张婷认为，既然肠道微生物移植这种治疗方法是可行的，那么设置粪菌库就是势在必行。

　　不过，每一种治疗方式都有适应证，肠道微生物移植并非人人适宜。例如，本身就有免疫缺陷的孩子慎用此法，毕竟有太多活菌进入体内，风险太高。另外，一些肠道黏膜特别差的人也不能做，对于一些生命周期小于三个月的患者，原则上也不做此种治疗。如果患者在重症监护室，生命垂危时，也不适宜做。

　　“医学有时候也很残酷，每一种治疗方法也都需要综合判断得失。”张婷说。当然，FMT可以作为紧急救治的手段之一，但需要医生严格评估。

　　实际上，像童童这样的孩子并不少见，儿童医院已经做了几十例肠道微生物移植治疗。张婷透露，此前有个学跳舞的小姑娘，被认为是未定性的炎症性肠炎，可能是炎症性肠炎的一种。起初用了很多治疗方法都无效，眼看着孩子天天腹泻，越来越瘦，张婷决定采用FMT+激素的治疗方案。

　　经过治疗后，孩子也逐渐恢复状态，出院时惦记着再回去跳舞了。“年前，她让妈妈打电话问我能不能去跳舞。我说可以，她开心地让我以后去看她表演。”说起曾经接触过的患者，张婷满脸笑意。

　　不过，针对炎症性肠病（克罗恩病），张婷强调这是一种致病原因不明的复杂疾病。整个发病过程中，经常有病情反复，发作时肚子痛、血便，临床发现往往这个时期的发作和艰难梭菌等感染有关。而艰难梭菌感染可以用肠道微生物移植来治疗，这也许可以部分解释为何不少人认为肠道微生物移植可以治疗炎症性肠病。

　　“但实际上，肠道微生物移植只是缓解发作时的症状，并不能治本。”张婷说。

治病先过伦理关

　　如今，有孩子因为长期拉肚子入院，张婷会让他们去做艰难梭菌的检测，如果呈阳性或者粪便菌群有异常，综合判断是艰难梭菌感染、或者肠道菌群极度紊乱，抑或是抗生素有关性腹泻，就可以考虑用肠道微生物移植的方法治疗。

　　当然，现在能顺利检测到艰难梭菌并进行FMT治疗，多亏了2013年儿童医院接收的一个江西孩子。在此之前，医院并没有开设艰难梭菌检测这个项目。

　　回想起那个江西孩子，张婷很是感慨。孩子刚到儿童医院时，已经严重腹泻2个月。接诊之后确定是抗生素相关性腹泻。第二天，张婷团队就决定停用大部分抗生素。“主治医师还很担心，孩子在外面治了一个多月没好，来我们这儿还被停了抗生素，万一停了之后出问题，和父母根本解释不清。”然而，在张婷的坚持下，患儿只保留治疗艰难梭菌的抗生素。

　　当时孩子的大便情况，完全不成形。肉眼看上去，大便里完全没有粪质，时不时会有黏膜状、细长像肠子样的粪便。在张婷看来，孩子当时的肠道菌群已经严重失常。孩子在来上海之前，已经接受了很多治疗，均无效，当时张婷便考虑是艰难梭菌感染，但困于没有检测设备，一切只是推测。

　　也正是因为这个孩子，张婷认为有些检测需要建立起来。“国内对艰难梭菌感染的认识不足，导致了诊断和治疗方法跟不上。”在患儿治疗期间，艰难梭菌检测、肠道菌群分型等相关事宜一步步建立起来。

　　有了这些还不够，肠道微生物移植治疗在国内并不多见，用在孩子身上更是没有先例，这就遇到一个伦理问题。“任何东西用到病人身上，都必须过伦理学。”张婷回忆起当初提交材料给伦理委员会的情景，由于国内没有先例，附上的论文大部分都是英文，科室的医生翻译好，加上律师的意见，一并提交。

　　然而，第一次提交并没有过审。“我们后来是作为单独一个医疗病例、一个紧急医疗措施，才过了伦理这一关。”张婷解释，患儿从发病开始，到送来上海儿童医院，已经接受了很多种治疗，都没有起色，当时可供选择的方案，只剩下肠道微生物移植。最终，感谢孩子父母的支持，才让移植方案得以落实。

　　在病程的第九十六天，孩子接受了FMT治疗。此前的时间，医生们则忙着过伦理，给孩子提供营养支持，调整身体状态，每一分每一秒都很宝贵。

　　“当然，这个病例，并不是一个完美的病例。”张婷解释，孩子当时艰难梭菌检测呈阴性。之所以最后还是选择了肠道微生物移植，主要还是基于医生们的判断。

　　在接诊这个孩子前，张婷曾在网上看过一些英文文献，当时就有不少提到FMT治疗。但由于没有遇到过这种病例，也只是一看而过，没有太当一回事。直到遇到了真实案例，在用尽一切方法都束手无策后，张婷才回想起文献记载，结合患儿症状，决定一试。

　　为了验证自己的想法，她又回去翻阅了很多相关文献，更加确定了自己的想法。在征得了父母同意，过了伦理文员会审核之后，张婷为孩子做了肠道微生物移植治疗，用的就是孩子母亲提供的菌群。

　　“虽然孩子在艰难梭菌检测时呈阴性反应，但根据孩子对肠道微生物移植之后的反应、长期随访的情况以及之前治疗的反应，可以肯定就是艰难梭菌感染。”张婷告诉记者，在医学上，有时候可以从治疗的反应来判断疾病，这种方法叫做诊断性治疗。